發(fā)布時間：2025-12-10
2025年12月9日，Nature Communications在線發(fā)表了題為“NMDA receptors coordinate brain vascular development via neuron-to-endothelial tip cell crosstalk in zebrafish”的原創(chuàng)性研究成果。該項工作主要由中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）杜久林研究團隊完成。研究團隊以斑馬魚為模型，首次揭示神經(jīng)活動可通過神經(jīng)元表達的N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR），提高血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的表達和釋放，進而增強腦血管內(nèi)皮尖端細胞（endothelial tip cell, ETC）的全局性鈣信號（global Ca2+ activity），促進ETC生長和腦血管網(wǎng)絡的形成。該項研究為理解腦血管網(wǎng)絡發(fā)育的神經(jīng)調(diào)控機制提供了新認識，并為探索神經(jīng)-血管互作（neurovascular interaction）提供了新的理論框架。
在大腦的發(fā)育過程中，神經(jīng)系統(tǒng)和腦血管系統(tǒng)的發(fā)育具有高度的協(xié)同性。二者在形態(tài)上具有相似的生長錐結構，并對Netrins、Slits、Semaphorins、Ephrin、Wnt、VEGF等一系列信號分子產(chǎn)生類似的響應，這對神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育和功能維持至關重要。已有研究表明，神經(jīng)活動本身亦可調(diào)節(jié)腦血管的發(fā)育：生理性神經(jīng)活動（如豐富環(huán)境刺激）可促進腦血管發(fā)育，而過度活躍的神經(jīng)活動則會導致腦血管發(fā)育異常。然而，神經(jīng)活動影響腦血管發(fā)育的分子與細胞機制仍不清楚。
杜久林研究團隊長期以斑馬魚為模型，前期已建立了一套在體研究血管內(nèi)皮細胞/周細胞從入腦到血管網(wǎng)絡形成、修剪和擴展等生物學過程的實驗體系，并系統(tǒng)闡述了大腦血管三維網(wǎng)絡發(fā)育和血腦屏障形成的機制及其神經(jīng)調(diào)節(jié)：揭示了腦血管網(wǎng)絡的宏觀發(fā)育規(guī)律及其網(wǎng)絡優(yōu)化機制（PLoS Biology 2012），闡明了大腦血管網(wǎng)絡發(fā)育過程中ETC入腦路徑選擇的細胞與分子機制（Neuron 2020,），發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)通過外泌體調(diào)節(jié)腦血管功能的完整性（Cell Research 2017)，揭示了入腦后的周細胞在大腦中增殖的調(diào)控機制（Cell Reports 2024，JGG 2024）及其對大腦血流全局分配的調(diào)控（Neuron 2025），并發(fā)現(xiàn)大腦控制腦膜淋巴系統(tǒng)的形成及其機制（Cell 2025）。
本研究在上述系列工作的基礎上，綜合運用在體成像、遺傳學、生物化學、藥理學等多種技術手段，系統(tǒng)揭示了神經(jīng)元NMDAR在腦血管發(fā)育中所起的關鍵作用。研究結果發(fā)現(xiàn)，特異性抑制神經(jīng)元NMDAR顯著阻礙腦血管的發(fā)育，導致腦血管密度降低。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)活動可通過促進ETC的生長促進腦血管發(fā)育，而抑制NMDAR則可抵消這一促進作用，表明NMDAR是神經(jīng)活動調(diào)節(jié)腦血管發(fā)育的關鍵分子節(jié)點。在細胞機制層面，利用在體鈣成像技術，研究團隊觀察到神經(jīng)活動增強可激活ETC全局性鈣信號，從而促進其生長；反之，抑制NMDAR則顯著削弱鈣信號的變化。在分子機制層面，結合western blot、qPCR等方法，發(fā)現(xiàn)抑制NMDAR則會顯著下調(diào)神經(jīng)元中VEGF的表達，而VEGF對于ETC全局性鈣信號以及生長至關重要。
綜上，該研究系統(tǒng)闡述了神經(jīng)元NMDAR通過調(diào)控VEGF信號，介導神經(jīng)元與腦血管尖端細胞ETC的相互作用，進而協(xié)調(diào)腦血管網(wǎng)絡發(fā)育的完整通路。這一重要發(fā)現(xiàn)不僅為深入理解神經(jīng)-血管互作機制提供了新的認識，也為研究腦血管相關疾病的病理機制與潛在干預策略提供了新的啟示。
中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心杜久林研究員、南通大學生命科學學院許兵教授和南京醫(yī)科大學附屬漣水人民醫(yī)院顧珊燁研究員為該論文的共同通訊作者。腦智卓越中心的劉亭亭、李紅羽和孫樂，與顧珊燁為論文的共同第一作者。腦智卓越中心張榮偉、祖嘉良、喻曙光、鄭秀丹、尹江安、陳奇、何杰和南通大學生命科學學院張俞做出了重要貢獻。該研究得到了國家自然科學基金委、上海市和中國科學院相關項目基金的資助。
神經(jīng)元NMDAR調(diào)節(jié)腦血管網(wǎng)絡發(fā)育的示意圖
神經(jīng)活動激活的NMDAR通過ERK/CAMKIIα信號通路，提高神經(jīng)元VEGF的表達和釋放，進而增強血管內(nèi)皮尖端細胞ETC的全局性鈣信號，促進其生長和大腦血管網(wǎng)絡的形成
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